• 1、Nature子刊：一款抗癌药物，或能帮助延长寿命，但专家不建议服用
• 2、《自然》子刊：肥胖选择致癌突变！MSKCC科学家分析3万余名癌症患者数据，发现肥胖与肺腺癌等癌种的特定致癌突变有关丨科学大发现
• 3、谷氨酰胺在肠道健康中的作用

Nature子刊：一款抗癌药物，或能帮助延长寿命，但专家不建议服用

近日，新西兰奥克兰大学的研究人员在 Nature子刊 Nature Aging 发表了一篇论文，称目前被用于治疗癌症的药物Alpelisib，在小鼠试验中可被作为饮食添加剂，从中年开始，能够将健康小鼠的平均寿命延长10%，而且它们在老年时表现得更加健康。

这项研究让人们对长生不老的追求又向前迈进了一步。

Alpelisib是一款口服小分子α特异性PI3K抑制剂，于2019年获得FDA批准上市，与Fulvestrant联用，用于治疗携带PIK3CA基因突变的HR /HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。

在该研究中，中年健康小鼠被喂食对照饮食或添加了Alpelisib药物的相同饮食。结果显示，喂食含Alpelisib药物饮食的小鼠不仅活得更长，而且在年老时显示出一些更健康的迹象，如协调性更好和力量更强。

论文通讯作者 Troy Merry 副教授表示，目前并不建议人们长期服用这种药物来延长寿命，因为作为一款抗癌药，它有一些副作用，例如可能导致高血糖、肺部问题、过敏反应、皮肤问题、腹泻等。而在这项小鼠实验中，也观察到了一些副作用，例如可能导致小鼠骨量偏低。

但这项工作确定了对衰老至关重要的机制，将有助于开发延长寿命和健康寿命的方法。这项研究还提出了一些可能的方法，用Alpelisib进行短期治疗，可以用于治疗某些代谢健康状况，研究团队目前正在跟踪研究。

（资讯来源：生物谷）

俗话说，“一胖毁所有”，过度肥胖带来的健康风险是全方位的，包括但不限于更易患代谢性疾病和心脑血管疾病和慢性肾脏病等。

目前， 在中国，超重和肥胖人群已逾3亿人。中国虽然不是肥胖人口比例最高的国家，但由于人口基数庞大，近年来中国已经成了全球肥胖人口最多的国家。

2023年1月31日，加拿大麦吉尔大学的研究人员在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer s Disease）上发表了一篇题为"Obesity-Associated Neurodegeneration Pattern Mimics Alzheimer’s Disease in anObservational Cohort Study "的研究论文。

该研究显示，肥胖和阿尔茨海默病（AD）以相似的方式导致灰质萎缩，表明减肥可以减缓衰老过程中认知能力的下降，并降低患痴呆症的风险。

在该研究中，研究人员将数据库中1300名参与者分为4组：AD患者、健康对照者、肥胖者与非肥胖者。将所有组与 AD 患者组进行年龄和性别匹配，并创建了 AD 和肥胖的皮质厚度图，并比较了灰质萎缩模式。

研究发现，肥胖和AD以相似的方式导致灰质萎缩。例如，导致右侧颞顶叶皮层和左侧前额叶皮层变薄，而皮质变薄可能是是神经退化的征兆。

结果表明，肥胖可能导致与AD患者相同类型的神经退化

另外，英国拉夫堡大学的研究人员曾在《神经病学》期刊发表了一篇题为" Association of body mass index and waist-to-hip ratio withbrain structure UK Biobank study "的研究论文。该研究表明，所有肥胖指标的水平越高，灰质体积越小。重要的是，体重指数和腰臀比都超标的人群，灰质体积最低。这意味着肚子越大，脑子越小！

总之，研究表明，肥胖或导致和阿尔茨海默症相似的大脑改变，并强调了中年肥胖和超重人群减肥的重要性，以降低后续发生神经退行性疾病和痴呆症的风险。

（资讯来源：生物谷）

《自然》子刊：肥胖选择致癌突变！MSKCC科学家分析3万余名癌症患者数据，发现肥胖与肺腺癌等癌种的特定致癌突变有关丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

肥胖是癌症最主要的危险因素之一。

这也难怪，肥胖以复杂的方式影响我们的身体，它带来的免疫监视、新陈代谢和炎症的改变，都与癌症密切相关。

但我没想到，肥胖竟然有潜力精准地“指定”某个致癌突变。

今日，纪念斯隆·凯特林癌症研究中心（MSKCC）科研团队在《自然·遗传学》发文，研究者们分析了自家MSK-IMPACT数据库中3万余名癌症患者的数据，发现BMI与特定癌症相关突变之间存在显著联系。这包括肺腺癌中的EGFR、KRAS、SETD2，未知原发癌中的BAP1和POLE，以及子宫内膜样癌中的POLE。

尤其是肺腺癌，分析数据结果显示BMI较高的患者中KRAS突变更加常见，或者这可以解释为什么肥胖患者对免疫治疗的反应更好，即免疫治疗的“肥胖悖论”。

论文题图

依托MSKCC的医疗背景，MSK-IMPACT具有丰富的患者临床数据和基因组数据，正适合用来做这类分析。研究者们总共提取了34274名患者的数据，针对341个已知的、数据充足的致癌突变分析了它们与患者BMI的关系。

分析结果显示，在肺腺癌中，KRAS、SETD2（编码一种肿瘤抑制性组蛋白甲基转移酶）、PPP2R1A（参与PI3K在内多种激酶信号转导）突变在肥胖患者中更常出现；同时，EGFR在肥胖患者中频率较低。

在未知原发癌中，BAP1与BMI呈正相关，POLE与BMI呈负相关；子宫内膜样癌中，POLE同样与BMI呈负相关。

筛选找到的6个关联显著的癌症相关突变

研究者以肺腺癌为例，进一步分析了其他因素，如性别、年龄、遗传血统、吸烟等混杂因素的影响。

对4150名肺腺癌患者数据建立函数分析，并在另一个独立队列的2727名患者中进行验证，结果仍然显示肥胖肺腺癌患者中更易出现KRAS和SETD2突变，而EGFR突变频率较低。

分析队列（左）和验证队列（右）

这一发现具有一定的临床价值，因为EGFR和KRAS突变肺腺癌都已经存在了靶向治疗，这有助于寻找靶向治疗的敏感人群。

另一方面，免疫敏感的KRAS突变也可能是肥胖人群对免疫治疗敏感性更好的原因之一。

这项研究受限于数据库，对罕见癌种和突变的分析并不全面，而且除了突变之外还有结构重排等相关的基因组变化并未纳入分析。

更重要的是，如果肥胖与特定致癌突变之间存在因果关系，那么进行前瞻性研究以确证饮食、运动等BMI干预手段是否能够改变特定基因型癌症的发病率是有必要的。

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41588-024-01969-3

本文作者丨代丝雨

谷氨酰胺在肠道健康中的作用

谷氨酰胺是我们体内含量最丰富的氨基酸，它对肠道的健康和功能也起着重要作用。实际上，大量研究表明，谷氨酰胺以两种重要方式影响我们的肠道健康：一种是通过其对肠道屏障的影响，其次是通过其对肠道菌群的影响！让我们来看看这种令人敬畏的氨基酸如何通过这两条途径发挥其魔力。

肠道屏障由一层紧密连接的细胞组成，位于肠道内壁，充当外部世界（我们的消化道，技术上是一条在我们身体“外部”运行的管子！）和我们的内部环境（内部环境）之间的屏障。我们的身体）。当这个屏障正常运作时，它可以防止外来抗原、病原体和细菌毒素进入我们的系统，同时还选择性地允许必需的营养物质和水过滤。当这个障碍不是正常运作（如肠漏的情况），蛋白质碎片、内毒素、废物、病原体和其他有害物质会离开肠道并进入循环。在这种情况下，肠道中的免疫细胞会对外来入侵者发起攻击，导致一连串的免疫反应和持续的炎症。简而言之，肠道屏障功能对于保持我们的健康至关重要，当它处于受损状态时，我们也是如此！

那么，谷氨酰胺在哪里发挥作用？

一方面，谷氨酰胺是肠道内壁细胞的首选燃料来源。事实上，肠黏膜使用了人体总谷氨酰胺的30%左右，每天需要超过15克！

我们的肠道实际上与我们体内的其他组织竞争使用我们食物和我们身体氨基酸库中的谷氨酰胺！谷氨酰胺是这些肠细胞生长和分化（成熟）所必需的，它通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK；协调细胞增殖和分化）和增强生长因子（如表皮生长）的作用来实现因子、转化生长因子-α 和胰岛素样生长因子-I）。体外研究表明，如果没有足够的谷氨酰胺，两种类型的上皮细胞（caco-2，一种广泛用于研究紧密连接的人类上皮结肠癌细胞系，我曾经在我的细胞中用于细胞培养研究）生物学研究天数和 IEC-6) 表现出放缓的增长。

同样，谷氨酰胺补充剂已被证明可以减少溃疡性结肠炎模型中的粘膜萎缩并减少氧化损伤，因为它在支持肠上皮细胞生长方面的作用！

其次，谷氨酰胺调节紧密连接蛋白的表达，紧密连接蛋白将上皮细胞紧密连接在一起以形成肠道屏障。实验表明，谷氨酰胺剥夺会降低几种不同的紧密连接蛋白（包括 claudin-1、ZO-1 和 occludin，我曾经研究过所有这些蛋白）的表达，所以写这篇文章就带回了过去几个小时的记忆。共聚焦显微镜套件），显着增加上皮细胞通透性（AKA 漏肠），并导致绒毛萎缩（当肠绒毛被侵蚀掉，就像在乳糜泻中发生的那样）。而且，向缺乏谷氨酰胺的细胞中添加谷氨酰胺已被证明可以改善屏障功能，增加 ZO-1 和 occludin 蛋白的表达（表明形成更紧密的连接），并防止化学诱导的紧密连接及其渗透性的破坏。使用 caco-2 细胞的研究表明，缺乏谷氨酰胺会导致更大的细菌易位。

尽管尚未完全了解其机制，但谷氨酰胺似乎会影响与不同紧密连接成分相关的信号通路，包括通过磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 通路调节紧密连接蛋白的磷酸化状态。最重要的是，谷氨酰胺可能有助于维持肠道内壁上皮细胞增殖（繁殖）和凋亡（程序性死亡）之间的平衡。这些细胞每四到五天有一个快速的更新率，如果细胞繁殖与细胞死亡之间发生不平衡，就会导致上皮细胞的净损失（我们在溃疡性结肠炎、乳糜泻和肠道细菌感染！）。

各种细胞应激源，例如营养缺乏，生长因子缺乏，内毒素血症，或进入我们体内的肠道有害物质会导致细胞凋亡增加。但是，谷氨酰胺可能在防止这种情况下发挥关键作用！研究表明，补充谷氨酰胺可抑制化学诱导的肠上皮细胞凋亡，当可用谷氨酰胺短缺时，肠细胞凋亡增加。

谷氨酰胺的抗细胞凋亡特性通过多种机制发挥作用。一种是通过其调节细胞应激反应的能力，包括自噬（在代谢应激条件下发生的分解代谢过程，通常被称为细胞器的“春季大扫除”）和内质网应激（已被证明会引发持续的细胞凋亡） ）。

另一个是通过谷氨酰胺作为抗氧化剂三肽谷胱甘肽 (GSH) 的前体的作用，这是维持正常细胞氧化还原状态的关键。当谷胱甘肽耗尽时，过度的氧化应激会诱导细胞凋亡！此外，谷氨酰胺可以增强热休克蛋白的表达，这些蛋白似乎通过帮助细胞适应压力条件来调节程序性细胞死亡。在动物实验中，给败血症大鼠服用谷氨酰胺能够显着增加两种热休克蛋白（HSP-70，这是我个人最喜欢的热休克蛋白，因为我在博士研究期间研究过它，以及 HSP-25）的表达，而谷氨酰胺剥夺减少了热休克蛋白基因的表达并导致细胞死亡增加。最后，谷氨酰胺调节半胱天冬酶的激活，这是一个蛋白酶家族，在级联反应中协同作用以触发和执行细胞凋亡。

研究表明，缺乏谷氨酰胺的细胞表现出更高的 caspase-3 活性，导致更高水平的细胞死亡。在动物模型和人类结肠癌细胞中，已显示给予谷氨酰胺可降低半胱天冬酶活性并防止细胞凋亡。而谷氨酰胺剥夺会降低热休克蛋白基因的表达并导致细胞死亡增加。最后，谷氨酰胺调节胱天蛋白酶的活化，胱天蛋白酶是一系列蛋白酶的酶，它们协同作用以触发并执行凋亡。

图片改编自：Kim MH、Kim H。“谷氨酰胺在肠道中的作用及其对肠道疾病的影响。” 国际分子科学杂志。2017年5月12日; 18（5）：1051。doi：10.3390 / ijms18051051。

但是，还不止这些！谷氨酰胺也在肠道免疫中发挥作用。特别是，谷氨酰胺可增强免疫球蛋白 A (IgA ) 和肠道分泌性免疫球蛋白 A (SIgA) 的分泌，有助于保护肠道粘膜表面免受病原体和肠道毒素的侵害。免疫细胞的生长也需要谷氨酰胺，毫不奇怪，谷氨酰胺不足已被证明会增加对感染的易感性。

除了有益于我们的人体细胞外，谷氨酰胺还可以影响肠道微生物群的组成 - 栖息在我们肠道中的大量微生物群落，对人类健康起着重要作用。（一定要看看什么是肠道微生物群？我们为什么要关心它？）

蛋白质对于我们消化道中细菌的生长和存活至关重要。氨基酸用于合成细菌细胞成分或通过不同途径分解代谢（分解）。某些氨基酸已被确定为肠道细菌最佳生长所必需的，包括精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺（耶！）、甘氨酸、赖氨酸、丝氨酸、苏氨酸和支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸） ，和缬氨酸）。

在一项针对超重和肥胖成年人的试验中，连续两周每天补充 30 克谷氨酰胺可有益地降低厚壁菌门与拟杆菌门的比率（从 0.85 到 0.57），降低放线菌水平，这是与瘦弱和体重相关的变化失利。细菌属Dialister、Dorea、Pseudobutyrivibrio和Veillonella（厚壁菌门的所有成员）也显着减少。

一项调查研究了 531 名芬兰男性的肠道微生物群和各种代谢物（包括脂肪酸、脂质、葡萄糖和氨基酸）。研究人员发现，谷氨酰胺水平与微生物丰富度以及较高水平的梭菌属呈正相关。

动物研究还阐明了谷氨酰胺对肠道微生物群的影响。在一项小鼠实验中，补充 1% L-谷氨酰胺 14 天导致厚壁菌门与拟杆菌门的比率有益降低。在结肠癌的大鼠模型中，谷氨酰胺治疗可防止化学疗法诱导的梭状芽孢杆菌簇 XI 和肠杆菌科的衰退。补充谷氨酰胺的便秘动物看到拟杆菌和放线菌的有益成员增加，这在改善便秘方面发挥了作用（更具体地说，谷氨酰胺似乎通过影响小肠微生物群中的氮平衡和蛋白质合成来减少便秘）。使用怀孕的便秘猪进行的一项研究发现，在日粮中添加10克谷氨酰胺足以减少便秘并引起友好细菌的增加，同时降低潜在有害细菌Oscillospira和螺旋体的水平。

令人着迷的是，谷氨酰胺似乎也影响我们的肠道细菌如何代谢其他氨基酸。在一个实验中，添加谷氨酰胺至混合细菌培养物以及单独的细菌菌株（包括来自物种链球菌，大肠埃希氏 杆菌，和克雷伯氏菌）降低天冬酰胺，赖氨酸，亮氨酸，缬氨酸，鸟氨酸和丝氨酸的细菌的使用，具有更高浓度的谷氨酰胺导致这些氨基酸利用率的更大下降，称为氨基酸节约效应。这很重要，因为我们肠道微生物对氨基酸的代谢会影响我们身体其他部位可利用的氨基酸数量！

那么，我们如何才能获得谷氨酰胺对肠道健康的回报呢？

尽管这种氨基酸仅被认为是条件必需的（意味着在正常情况下，我们可以在内部产生足够的氨基酸），但某些情况可能会增加我们的需求，超出我们的身体所能提供的。这包括压力时期、危重疾病、感染、伤口愈合、创伤、严重烧伤、胃肠道疾病和剧烈运动（事实上，谷氨酰胺浓度降低可能在我们在剧烈运动后看到的短暂免疫抑制中起作用！）。换句话说，专注于获得大量的谷氨酰胺并不是一个坏主意！

在我们的饮食中，谷氨酰胺的最佳来源包括肉汤、海鲜（尤其是虾、蟹和龙虾等甲壳类动物，还有咸水鱼）、内脏、家禽、猪肉、红肉和富含蛋白质的乳制品。某些植物性食物如卷心菜、芦笋和西兰花也富含谷氨酰胺！

一般来说，每天摄入 100 到 150 克的蛋白质，包括一些富含谷氨酰胺的食物，可以帮助确保我们获得足够的这种惊人的氨基酸来体验它的好处。

在某些情况下，补充谷氨酰胺可以带来额外的好处，例如胃肠道疾病、肠道菌群失调和“肠漏”，无论是原发性还是继发性自身免疫性疾病。

大多数成功的试验都使用了每天 20 – 30 克谷氨酰胺的补充剂。因为氨基酸会与其他高亲和力氨基酸竞争结合它们在肠道内的转运蛋白，所以空腹（饭后一小时或饭前 30 分钟）服用谷氨酰胺很重要，这样我们的身体才能充分利用它！